COVID-19的病理学改变与急性呼吸窘迫综合征相关
ZheXu*,LeiShi*,YijinWang*,JiyuanZhang,LeiHuang,ChaoZhang,ShuhongLiu,PengZhao,HongxiaLiu,LiZhu,YanhongTai,ChangqingBai,TingtingGao,JinwenSong,PengXia,JinghuiDong,JingminZhao,Fu-ShengWang
导读
2月17日，TheLancet医院第五医学中心(医院)王福生院士团队的病例报告。该团队在1月27日对一例新冠肺炎死亡患者进行了病理解剖。这是全世界有文献记录的首例对新冠肺炎死亡患者的病理解剖。
根据其报道的结果，其肺部表现为弥漫性肺泡损伤和肺透明膜形成，符合ARDS表现。其肺部总体病理学表现与SARS和MERS相似。
流式细胞术可发现淋巴细胞减少，但淋巴细胞同时也被过度激活。此外高度促炎性的CCR4+CCR6+Th17细胞增加。这可以部分解释肺部严重的免疫损伤。
这次病理解剖结果对该疾病的认识和治疗意义极为重大。基于其结果，我们可以设计针对该疾病重症患者的精准治疗方案，如使用针对Th17细胞激活的IL-17抑制剂苏金单抗（Secukinumab）等。我们期待有更进一步的病理解剖揭示患者肺部的病理学、病理生理学乃至免疫组织化学的改变从而进一步加深我们对该疾病的认知并为治疗提供方向。同时我们也感谢为人类医学进步做出贡献的遗体捐赠者们。
自年12月下旬以来，武汉发生了一种新型冠状病*病(COVID-19;以前称为-nCoV)的暴发，随后该疾病又被传播到全球26个国家。一般而言，COVID-19是一种急性自限性疾病，但也可能致命，病死率约为2％。重症者可能由于弥漫性肺泡损伤和进行性呼吸衰竭而导致死亡。截至2月15日，已有例确诊病例并造成例死亡。但是，由于几乎无法进行尸检或活检，目前尚未报告该疾病的病理学改变。在这里，我们通过在遗体解剖(autopsy)中获取的组织样本(biopsysamples)调查死于SARS-CoV-2严重感染的患者的病理特征。这项研究符合中国国家卫生健康委员会发布的法规和赫尔辛基宣言。我们的发现将有助于了解COVID-19的发病机理，并改进针对该疾病的临床策略。
年1月21日，一名50岁的男子因发热、寒战、咳嗽、乏力和气促等症状被送往发热门诊。他报告了1月8日至12日的武汉旅行史，并且于1月14日(起病第1日)出现首发症状，表现为轻度寒战和干咳。但该患者仍继续工作，直到1月21医院就诊(图1)。在医院对该患者进行了胸片检查并采集了咽拭子，胸片显示双肺多发性斑片影(附录p2)。1月22日(起病第9日)，北京市疾病预防控制中心(CDC)通过qRT-PCR检测证实该患者为COVID-19。
他被立即转入隔离病房，并通过面罩给氧进行氧气支持。予干扰素α-2b(雾化吸入万U,bid)和洛匹那韦/利托那韦(mg,bid.,p.o.)作为抗病*治疗，并予莫西沙星(0.4g，qd.,i.v.gtt)预防继发感染。鉴于其出现的严重气促和低氧血症，予甲强龙(80mg,bid.,i.v.gtt)以减轻肺部炎症。实验室检查结果列于附录(p4)。接受药物治疗后，患者体温从39.0℃降至36.4°C。
在起病第12日，胸片显示患者双肺进行性浸润影和广泛网格状密度增高影。由于患者患有幽闭恐惧症，他多次拒绝ICU的呼吸机支持。因此，他接受了高流量鼻导管吸氧(HFNC)，给氧浓度60％，流速40L/min。在起病第13日，患者症状仍未改善，但血氧饱和度仍保持在95％以上。起病第14日下午，患者低氧血症和气促恶化。尽管接受了HFNC(给氧浓度％，流速40L/min)，但血氧饱和度仍降至60％，并且患者突发心跳骤停。我们立即进行了有创通气、胸外按压和肾上腺素注射。但不幸未能复苏成功，该患者于北京时间1月27日18:31宣布死亡。
组织样本取自患者的肺、肝和心脏组织。组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴纤维粘液性渗出(图2A，B)。右肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜形成，提示急性呼吸窘迫综合征(ARDS；图2A)。左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成，提示早期ARDS(图2B)。双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。在肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁，表现出病*性细胞病变样改变(viralcytopathic-likechanges)。我们未发现明显核内或胞浆内病*包涵体。
COVID-19的病理特征与SARS和中东呼吸综合征(MERS)冠状病*感染中的病理特征非常相似。此外，COVID-19患者的肝活检标本显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症(图2C)，提示该损伤可能由SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤引起的。心肌间质中有少量单个核细胞炎性浸润，但没有其他心肌实质损害(图2D)。
将外周血用于流式细胞术分析。我们发现，外周血CD4+和CD8+细胞的数量大大减少，而它们的状态却被过度激活，较高的HLA-DR(CD43.47％)与CD38(CD.4％)双阳性比例证实了这一点。
此外，CD4+T细胞中具有高度促炎效应的CCR4+CCR6+Th17细胞增加(附录p3)。此外，发现CD8+T细胞有高浓度的细胞*性颗粒，其中31.6％的细胞为穿孔素阳性，64.2％细胞为颗粒溶素阳性，30.5％细胞为颗粒溶素和穿孔素双阳性(附录p3)。我们的结果表明，以Th17的增加和CD8+T细胞的高细胞*性为表现的T细胞过度活化，能够部分地解释该患者的严重免疫损伤。
胸片图像提示肺炎迅速进展，双肺之间有些许差异。此外，肝组织表现出中度微血管脂肪样变性和轻度小叶活动性炎症，但是没有支持SARS-CoV-2病*感染或者药物导致肝损伤的确切证据。心脏组织中未见明显的组织学变化，提示SARS-CoV-2感染可能不会直接损害心脏。
尽管不建议常规使用糖皮质激素治疗SARS-CoV-2肺炎，但根据该患者病理解剖中肺水肿和透明膜形成的病理表现，对于重症患者，应考虑及时适当使用糖皮质激素及呼吸机支持以预防ARDS进展。
淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素。
我们对这一例重症COVID-19患者的临床及病理学发现不仅能帮助确定这位患者的死因，也为SARS-CoV-2引起的肺炎的发病机理提供了新的见解，这可以帮助临床医生为相似的重症患者提供更合适的治疗策略以降低死亡率。
通讯作者
王福生
中国科学院院士。医院第五医学中心（医院）感染性疾病诊疗与研究中心主任、解放*传染病研究所所长、全*艾滋病和肝病重点实验室主任、专业技术三级专家。新型冠状病*联防联控工作机制科研攻关组成员。
发表日期：年2月17日
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