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抗PD-1/PD-L1免疫疗法在多种癌症类型的患者中取得了令人瞩目的治疗效果。然而，中度反应率（15-25%）或对PD-1/PD-L1阻断耐药的分子机制仍未完全清楚。年3月31日，武汉大学张金方，舒红兵及南卡罗来纳医科大学WangHaizhen多团队合作在NatureCommunications在线发表题为“USP8inhibitionreshapesaninflamedtumormicroenvironmentthatpotentiatestheimmunotherapy”的研究论文，该研究报告抑制去泛素酶USP8通过重塑炎症肿瘤微环境(TME)显著提高抗PD-1/PD-L1免疫疗法的功效。从机制上讲，USP8抑制通过提高TRAF6介导的K63连接的PD-L1泛素化以拮抗K48连接的泛素化和PD-L1降解来增加PD-L1蛋白丰度。此外，USP8抑制还主要通过激活NF-κB信号传导来触发先天免疫反应和MHC-I表达。基于这些机制，USP8抑制剂联合PD-1/PD-L1阻断剂可显著激活浸润的CD8+T细胞以抑制肿瘤生长，并提高几种小鼠肿瘤模型的生存获益。因此，该研究揭示了一种潜在的联合治疗策略，即利用USP8抑制剂和PD-1/PD-L1阻断剂来增强抗肿瘤功效。癌症免疫疗法，尤其是针对程序性死亡1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)通路的癌症免疫疗法，已在多种癌症类型的患者中取得了令人瞩目的治疗效果。然而，中度反应率（15-25%）或对PD-1/PD-L1阻断耐药的分子机制仍未完全清楚。越来越多的证据表明，肿瘤细胞或肿瘤微环境(TME)中PD-L1的表达水平、完整的抗原呈递、高细胞*性T淋巴细胞(CTL)浸润或干扰素(IFN)信号激活可能是更好地响应PD-1/PD-L1治疗。因此，彻底了解PD-L1和其他标志物的调节机制可能有助于通过设计联合治疗策略来克服抗PD-1/PD-L1免疫疗法的瓶颈。泛素化是翻译后修饰(PTM)的一种重要类型，通过控制蛋白质稳定性、运输、定位和相互作用在调节各种细胞过程中发挥关键作用。一个泛素分子具有七个赖氨酸(K)残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63），通过将第二个泛素分子的C端甘氨酸与第一个泛素部分上的七个赖氨酸残基之一或氨基端蛋氨酸(Met1)共价结合，可以组装成八个不同的泛素链键。不同的泛素链连接执行不同的细胞功能。众所周知，K48或K11连接的泛素链作为破坏信号触发26S蛋白酶体介导的蛋白水解，而K63连接的泛素化在NF-κB激活和免疫反应中发挥非降解信号。最近的研究表明，几种E3连接酶主要通过26S蛋白酶体或溶酶体介导的降解使PD-L1不稳定。然而，PD-L1是否可以被其他非降解性泛素链修饰以控制其生理功能仍然不完全清楚。文章模式图（图源自NatureCommunications）与将泛素链缀合在其靶蛋白上的泛素E3连接酶相比，去泛素化蛋白酶(DUB)可以从其底物蛋白中切割并去除泛素链。在哺乳动物中，已经发现了多种DUB，泛素特异性蛋白酶(USP)是最大的DUB亚家族，拥有约54个成员。USP8（也称为UBPY）是USP亚科的成员之一，主要通过其在调节转运所需的内体分选复合物(ESCRT)中的去泛素化活性，在控制内吞作用和蛋白质运输方面发挥重要作用。先前的研究还表明，USP8在人类癌症中经常过表达，而USP8高表达的癌症患者的总体存活率较低。然而，USP8是否参与调节癌症免疫治疗尚未见报道。该研究报告抑制去泛素酶USP8通过重塑炎症肿瘤微环境(TME)显著提高抗PD-1/PD-L1免疫疗法的功效。从机制上讲，USP8抑制通过提高TRAF6介导的K63连接的PD-L1泛素化以拮抗K48连接的泛素化和PD-L1降解来增加PD-L1蛋白丰度。此外，USP8抑制还主要通过激活NF-κB信号传导来触发先天免疫反应和MHC-I表达。基于这些机制，USP8抑制剂联合PD-1/PD-L1阻断剂可显著激活浸润的CD8+T细胞以抑制肿瘤生长，并提高几种小鼠肿瘤模型的生存获益。因此，该研究揭示了一种潜在的联合治疗策略，即利用USP8抑制剂和PD-1/PD-L1阻断剂来增强抗肿瘤功效。参考消息：